Urodził się 25 maja 1887 roku w Pietrelcinie, małej wiosce położonej kilka kilometrów od Benevento w Kampanii. Jego ojciec, Grazio Forgione, znany powszechnie jako „Razio” lub „Wuj Razio”, dzierżawił kawałek ziemi i z tego utrzymywał rodzinę.

Matka, Giuseppa De Nunzio, była kobietą bardzo pobożną. Ojciec Pio został ochrzczony w kościele Matki Boskiej Anielskiej, znajdującym się w górnej części Pietrelciny, zwanej „Zamkiem”. Na chrzcie otrzymał imię Franciszek. Był piątym z ośmiorga dzieci, uwzględniając również dwoje, które zmarły w niemowlęctwie, oraz jedno poronienie. Od wczesnych lat pomagał rodzinie w ciężkiej pracy na roli, szczególnie przy wypasie owiec. Kiedy poczuł powołanie do życia zakonnego w wspólnocie ojców kapucynów, jego ojciec z radością podjął się pokrycia kosztów nauki, a w tym celu wyemigrował do Ameryki.

Po ukończeniu piętnastu lat, Franciszek został przyjęty do nowicjatu w Morcone, gdzie 22 stycznia 1903 roku przywdział habit świętego Franciszka, przyjmując imię brat Pio. Słabe zdrowie zmuszało go jednak do przeplatania życia zakonnego okresami rekonwalescencji, które spędzał w rodzinnej wiosce. Uważano go powszechnie za gruźlika, do tego stopnia, że obawiano się, iż nie dotrwa do kapłaństwa, a jeśli nawet, to nie będzie w stanie żyć w surowej regule św. Franciszka. Silną wolą Ojciec Pio przezwyciężył jednak wszystkie trudności i 10 sierpnia 1910 roku otrzymał święcenia kapłańskie w katedrze w Benevento.

Jego zdrowie było nadal bardzo słabe, dlatego też – poza krótkimi okresami życia klasztornego – przebywał z woli przełożonych w rodzinnej wiosce.

W miarę swoich sił pomagał w pracy duszpasterskiej miejscowemu proboszczowi, Don Salvatore Pannullo. Przełożeni z ojcowską troską obserwowali jego rozwój, utrzymując z nim częstą korespondencję, która ukazała im siłę ducha tego bardzo młodego brata. Powołanie do wojska w listopadzie 1915 roku przerwało jego pobyt w Pietrelcinie. W marcu 1918 roku został zwolniony z wojska z powodu obustronnego odoskrzelowego zapalenia płuc.

Latem tego samego roku powrócił do San Giovanni Rotondo, gdzie pozostał już na zawsze. 20 września 1918 roku obdarzony został zjawiskiem nadzwyczajnym – stygmatami. Pojawiły się one już wcześniej, w 1910 roku, w Piana Romana, w okolicach Pietrelciny, jednak dzięki jego modlitwom pozostały niewidoczne. Teraz, po siedmiu latach, ukazały się na stałe, wywołując ogromny rozgłos. Wieść o świętości zakonnika szybko rozprzestrzeniła się na cały świat.

Tłumy ludzi zaczęły przybywać z różnych krajów, a Kościół oraz nauka stanęły przed trudnym wyzwaniem. Pomimo ogromnych tłumów, ciekawości, polemik i sporów, Ojciec Pio z pokorą, wytrwałością i posłuszeństwem spełniał swoje obowiązki duszpasterskie, szczególnie w zakresie sprawowania Mszy św. oraz spowiadania wiernych. Spowiedzi stały się tak liczne, że zmusiły Ojca Pio do prowadzenia wyjątkowo męczącego trybu życia.

W ciągu kolejnych pięćdziesięciu lat życia Ojca Pio praktycznie nic się nie zmieniło – Msza św., spowiedź i spotkania z wiernymi, którzy potrzebowali jego duchowego kierownictwa. Odwiedzały go znane osobistości: rodziny królewskie, mężowie stanu, wysocy dostojnicy kościelni, ludzie kultury i sztuki. Przybywały do niego tysiące ludzi różnych ras, a wszystkim udzielał zdecydowanych wskazówek dotyczących życia duchowego. Uczył ich, że podstawą życia musi być modlitwa i życie w zgodzie z wolą Bożą.

Korzyści płynące z jego poświęcenia były niezliczone. Liczba osób, które zawdzięczają Ojcu Pio duchową przemianę, jest ogromna. Również liczne są korzyści materialne, które otrzymali dzięki jego modlitwie. Zmarł 23 września 1968 roku w wieku 81 lat, podczas wykonywania swoich codziennych obowiązków. Jego nauka jednak pozostaje żywa.

„Jezu, Maryjo i Józefie Święty, Wam oddaję duszę i ciało moje, bądźcie ze mną w chwili konania!” – to były ostatnie słowa Ojca Pio.