Urodził się 25 maja 1887 w Pietrelcinie, wiosce położonej kilka kilometrów od Benevento w Kampanii. Jego ojciec, Grazio Forgione, znany powszechnie jako „Razio” lub „Wuj Razio”, dzierżawił kawałek ziemi i z tego utrzymywal rodzinę.

Matka, Giuseppa De Nunzio była kobietą bardzo pobożną. Ojciec Pio został ochrzczony w kościele Matki Boskiej Anielskiej, położonym w górnej części Pietrelciny, zwanej „Zamkiem”. Na chrzcie otrzymał imię Franciszek. Był piątym z ośmiorga dzieci, biorąc pod uwagę także dwoje zmarłych w wieku niemowlęcym i jedno poronienie. Od wczesnych lat pomagał rodzinie w ciężkiej pracy na roli, a przede wszystkim przy wypasie owiec. Kiedy poczuł powołanie do życia zakonnego we wspólnocie ojców kapucynów, jego ojciec z radością podjął się pokrycia kosztów studiów i wyemigrował w tym celu do Ameryki.

Po ukończeniu piętnastu lat, Franciszek został przyjęty do nowicjatu w Morcone, gdzie 22 stycznia 1903 r. przywdział habit świętego Franciszka, przyjmując imię brat Pio. Słabe zdrowie zmuszało go jednak do przeplatania życia zakonnego okresami rekonwalescencji, spędzanymi w rodzinnej wiosce. Uważano go powszechnie za gruźlika do tego stopnia, iż obawiano się, że nie dotrwa do kapłaństwa, a jeśli nawet, to nie będzie w stanie żyć w surowej regule św. Franciszka. Silną wolą Ojciec Pio przezwyciężył jednak wszystkie trudności i 10 sierpnia 1910 r. otrzymał święcenia kapłańskie w katedrze w Benevento.

Jego zdrowie było nadal bardzo słabe, dlatego też – poza krótkimi okresami życia klasztornego – przebywał z woli przełożonych w swej rodzinnej wiosce.

W miarę swoich sił pomagał w pracy duszpasterskiej tamtejszemu proboszczowi, Don Salvatore Pannullo. Przełożeni z ojcowską troską obserwowali jego rozwój, utrzymując z nim częstą korespondencję, która odsłoniła przed nimi silę ducha tego bardzo młodego brata. Powołanie do wojska w listopadzie 1915 r. przerwało okres pobytu Ojca Pio w Pietrelcinie. W marcu 1918 r. Zwolniony został z wojska z powodu obustronnego odoskrzelowego zapalenia płuc.

Latem tego samego roku wrócił do San Giovanni Rotondo, by nigdy już stamtąd nie wyjechać. 20 września 1918 r. obdarzony został zjawiskiem nadzwyczajnym – stygmatami. Pojawiły się one już wcześniej, w roku 1910, w Piana Romana w okolicy Pietrelciny, jednak dzięki jego modlitwom pozostały niewidoczne. Teraz ukazały się znowu, tym razem już na stale, wywołując rozgłos. Wieść o świętości zakonnika rozeszła się po całym świecie.

Przybywali do niego tłumnie ludzie z wielu krajów, a Kościół i nauka stanęły wobec trudnego problemu. Pomimo tłumów, które go otaczały, ciekawości, polemik i sporów, Ojciec Pio z pokorą, wytrwałością i posłuszeństwem spełniał swe obowiązki duszpasterskie, zwłaszcza sprawowania Mszy św. oraz spowiadania wiernych. Spowiedzi stały się tak liczne, że zmusiły Ojca Pio do prowadzenia wyjątkowo męczącego trybu życia.

W ciągu kolejnych pięćdziesięciu lat w życiu Ojca Pio nie nastąpiły właściwie żadne zmiany: Msza św., spowiedź, spotkania z wiernymi potrzebującymi jego kierownictwa duchowego. Odwiedzały go w klasztorze znane osobistości: całe rodziny królewskie, mężowie stanu, wysocy dostojnicy kościelni, ludzie kultury i sztuki. Przybywały do niego tysiące ludzi wszelkich ras; wszystkim udzielał zdecydowanych wskazań dotyczących życia duchowego, ucząc napomnieniem i przykładem, że podstawą życia musi być modlitwa.

Korzyści płynące z jego przykładu – z jego poświęcenia na rzecz dusz ludzkich – były wprost niezliczone. Imponująca jest liczba osób, które zawdzięczają Ojcu Pio duchową przemianę. Niezliczone są również korzyści materialne uzyskane dzięki jego modlitwie. Zmarł 23 września 1968 r. w wieku 81 lat, podczas wykonywania swoich codziennych obowiązków. Jego nauka pozostaje jednak żywa.

"Jezu, Maryjo i Józefie Święty, Wam oddaję duszę i ciało moje, bądźcie ze mną w chwili konania!" – ostatnie słowa Ojca Pio.